?連遭“退貨”，國產創(chuàng)新藥出海之路變難了？
011交易從何而來？最近國內醫(yī)藥行業(yè)的反腐行動正行進地轟轟烈烈，而在
2023-08-19 22:23:56
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交易從何而來？
最近國內醫(yī)藥行業(yè)的反腐行動正行進地轟轟烈烈，而在另一條賽道，創(chuàng)新藥企們也正面臨新的關卡。
【資料圖】
今年前七個月，風高浪急的創(chuàng)新藥出海之路好像并不順利，不斷有創(chuàng)新藥藥企宣布“重新獲得”幾年前達成交易產品的海外開發(fā)及商業(yè)化權益。直白一點說，這實際意味著海外藥企寧愿放棄權益而退回產品專利，也就是投資者眼中國內創(chuàng)新藥物遭到跨國藥企退貨的實例。
據(jù)不完全統(tǒng)計，在今年被退回的項目中，既有頭部企業(yè)百濟神州、加科思、基石藥業(yè)尚處于研發(fā)狀態(tài)的項目，也有諾城健華已經獲批進入國內醫(yī)保的BTK抑制劑奧布替尼（用于治療血液腫瘤及自身免疫性疾?。?/p>
想要理解這種“退貨”現(xiàn)象的出現(xiàn)，必須要先了解交易產生的背景。對于國內大部分藥企來說，開拓全球市場的難度極高。一家成都創(chuàng)新藥企合伙人曾指明，國內創(chuàng)新藥產品國際化一直面臨兩個問題，一是資金不足，二是政治風險。
“在海外上市就要到國外做實驗，做個臨床就要花費10億元乃至20億元！像我們這個級別的收入就做不了這個事；政治風險在于，我們的醫(yī)藥政策和海外略有不同，光是獲得當?shù)乇O(jiān)管機構的批準就有很大風險。除非我們所有環(huán)節(jié)都在海外做，那就又回到第一個問題了——投入太大，頭部公司也不全然具備這種條件。”
因此，越來越多希望在創(chuàng)新與盈利之間達到相對平衡的藥企開始授出產品跨境權益（License-out）給跨國大藥企，讓他們來做全球市場。License-out簡單來講就是國內藥企向引入方收取費用，將臨床不同階段的創(chuàng)新藥產品的后續(xù)開發(fā)及商業(yè)化權益對外授權，這一模式也自2020年前后成了國內藥企為產品尋求海外市場的主流方式。
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規(guī)模擴大后難以避免
中國國產創(chuàng)新藥出海自起步以來，已經過去了二十余年，而藥企出海熱情被點燃也不過是最近兩三年的事情。
天風證券醫(yī)藥行業(yè)分析師楊松將國產創(chuàng)新藥出海歷程劃分為兩個階段，第一階段也就是2010年至2019年，那十年間我國出海產品數(shù)量總和還不到20個，且多集中于腫瘤治療領域；而在2020年前后，藥企研發(fā)管線愈發(fā)成熟，藥企出海以及國際BD（商務拓展）授權產品數(shù)量增長明顯，涉及領域越來越寬泛，2022年國內創(chuàng)新藥License-out的數(shù)量就達到了50項?！爱a品出?！避Q身為創(chuàng)新藥企業(yè)績增長的主要途徑之一。
根據(jù)license-out總金額排名的前6名 圖源：企查查
不過他也指出，相比于歐美等成熟市場，中國創(chuàng)新藥整體研發(fā)水平稍差，但優(yōu)勢在于開發(fā)規(guī)模大，“這么大的規(guī)?？倳袃?yōu)質項目涌現(xiàn)，所以才會吸引眾多跨國藥企的關注”。
行業(yè)機構Citeline今年6月發(fā)布了《2023年醫(yī)藥研發(fā)年度回顧》，報告中顯示，截至2023年1月，國內正在開發(fā)中的藥物管線達到5033個，占全球總管線的23.6%，僅次于美國，位列全球第二。
而今年上半年，幾家藥企接連遭遇“被退貨”事件，是否意味著國產創(chuàng)新藥出海格局生變？
盡管和往年相比，國內創(chuàng)新藥企License-out被動收回的項目確實有所增多，但接受采訪的業(yè)內人士均認為，考慮到產品、跨國藥企不同的境況，幾個個例并不能說明“退貨”正在成為某種趨勢。
從跨國藥企的角度來說，每次選擇退回權益的理由或境況都有不同。有因為內部資產調整，因此放棄某條管線研發(fā)的案例；也有因為收購合并其他企業(yè)后，既有管線項目與License-in項目重復，因此終止跨境權益授權的，比如恒瑞醫(yī)藥2018年與美國Incyte公司終止的PD-1海外授權項目。當然，在更多情況下，具體的退回理由并不會公之于眾。
國內創(chuàng)新藥license-out數(shù)量變化?圖源：企查查
而置于大環(huán)境下看，在國內創(chuàng)新藥行業(yè)遇冷的同時，最卷的美國生物制藥產業(yè)也在經歷著美聯(lián)儲加息后的行業(yè)下行周期，因此，大型跨國藥企面對藥品權益交易自然會更加謹慎。
一位醫(yī)藥行業(yè)的私募人士則認為，所謂的退貨是交易增多后的必然現(xiàn)象，畢竟光是今年上半年，就有超過20家中國生物制藥企業(yè)授出了產品跨境權益，轉讓金額也屢創(chuàng)新高，總規(guī)模已經達到120億美元，且其中至少5起交易總金額超過10億美元。
但是這樣的情況頻發(fā)仍然會為創(chuàng)新藥企帶來不利影響，尤其是在估值方面?！艾F(xiàn)在我們看一個企業(yè)的License-out不會只看總金額，更多的是要看首付款占比，如果大比例的收益都是在后期的商業(yè)化分成中，那投資人肯定也不會對這個項目抱有太高期待，畢竟合約過幾年可能就撤回了?！鄙鲜鏊侥纪顿Y人士說道。
首付款金額成估值重要標準
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當出海成為必選項
即便這條“曲線出?！钡穆肪€充滿不確定性，國內創(chuàng)新藥企也不可能放棄。
自2021年下半年開始，中國創(chuàng)新藥一級、二級市場遭遇全面收縮，資本市場反應冷淡，需要高投入的行業(yè)只能做減法。近兩年來，A股創(chuàng)新藥指數(shù)、恒生香港上市生物科技指數(shù)一路走跌，至今未能形成有效反彈，市場的投融資活動同樣明顯降溫，而創(chuàng)新藥研發(fā)向來投入極大。
北京大學全球健康發(fā)展研究院院長劉國恩在對中國幾十家創(chuàng)新藥企調研之后，得出一組數(shù)據(jù)，“我國創(chuàng)新藥物的研發(fā)時長大概在120個月（10年）左右，一個成功的創(chuàng)新藥物研發(fā)總投入預估在2.15億美元左右”。
部分創(chuàng)新藥企一旦沒了融資渠道，同時又無法通過國內市場實現(xiàn)預期回報，那么就只有考慮出?；蛘咄耆豢紤]商業(yè)化，只做研發(fā)也就是CXO，再將研發(fā)成果賣給大型藥企。
上述成都創(chuàng)新藥企合伙人曾在今年6月告訴記者，創(chuàng)新藥行業(yè)的固有邏輯是“高風險、高投入、高獲益、長周期”，但在現(xiàn)階段很難完全走通。
醫(yī)?！办`魂砍價”上熱搜
“現(xiàn)在的問題是商保發(fā)展不足，醫(yī)保準入砍價又大幅降低利潤，再加上醫(yī)院準入環(huán)節(jié)困難……各種操作都是在倒逼國內創(chuàng)新藥產品出海?！彼€透露，考慮到成本回收與預期收益，現(xiàn)在無論是新型的生物醫(yī)藥企業(yè)還是轉型中的傳統(tǒng)藥企，都是早早為出海準備，比如在開發(fā)立項階段就在中美市場同時進行藥品申報，同時申請上市等。
楊松解釋，“中美雙報”的難點在于不同的機制，企業(yè)需要適應不同的程序。例如在審評申報機制方面，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）采用“直接申報、一級審評”機制，我國則采取“多次申報，二級審評”；審評原則方面，F(xiàn)DA對于新藥臨床研究審批的技術要求比較寬松，實行“寬進嚴出”制，而我國則采用“嚴進嚴出”制，退審主要集中在臨床研究申請階段。為了更容易在歐美完成藥品的申請、注冊，國內藥企也傾向于尋求跨國藥企背書。
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判斷和藥品質量一樣重要
新藥研發(fā)階段本身就充滿了不確定性，盡管跨國藥企對于有價值的產品線更為敏感，但也不能保證收購一款產品的順利上市。想要與長于全球銷售的跨國藥企合作，我國創(chuàng)新藥企現(xiàn)在能做的一是在立項階段就密切關注海外龍頭企業(yè)研發(fā)及商業(yè)動向，二是要提高自研藥品的臨床數(shù)據(jù)。
根據(jù)制藥行業(yè)情報智庫Pharmapremia一項基于臨床試驗的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，藥品一期臨床研究成功率一般在52.0%，二期臨床失敗率最高，成功率僅28.9%，即便通過了二期臨床試驗，三期臨床試驗的成功率也僅為57.8%，最終能夠走向市場、惠及患者的藥物數(shù)量本就是鳳毛麟角。
部分國產創(chuàng)新藥收回權益
如果藥企在二期臨床或者三期臨床的時候錯失與跨國藥企合作的機會，無法借用他們的經驗、臨床實力，或里程碑付款等資金低于預期、直接因對方策略調整而遭遇“權益退回”，都會給產品的市場轉化帶來阻力。
而提升臨床數(shù)據(jù)則意味著藥效更好，市場競爭力更強，出海的成功率也會隨之提升。南京傳奇生物能與國際醫(yī)藥巨頭強生達成合作，正是因為自身的產品力。
2017年，在醫(yī)藥界盛會美國臨床腫瘤學會（ASCO）上，傳奇生物向全球制藥界同行和專家公布了自研CAR-T產品西達基奧侖賽（Cilta-cel）一期臨床的早期數(shù)據(jù)：35名接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，33人（94%）在治療后2個月獲得臨床緩解，總緩解率為100%。這些數(shù)據(jù)一出滿堂皆驚，也直接促成了強生愿意以保留平等權益的條件與傳奇生物達成合作。Cilta-cel已經于去年3月在歐美日等市場上市。
在日益復雜的局勢下，藥企出海需要有漂亮的臨床數(shù)據(jù)，更要有極強的判斷力，才能平穩(wěn)過冬。
編輯｜張毅
審核｜吳新
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