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近日，老牌中國(guó)Big Pharam出海喜訊頻頻。

繼2月12日晚恒瑞醫(yī)藥宣布將抗腫瘤管線SHR2554（EZH2抑制劑）以總包7億美元授權(quán)給美國(guó)Treeline公司后，2月13日石藥集團(tuán)將其Nectin-4 ADC（SYS6002）以總包6.93億美元授權(quán)給Corbus公司。

(資料圖片僅供參考)

在市場(chǎng)感嘆“布局創(chuàng)新，姜還是老的辣”的同時(shí)，部分務(wù)實(shí)的投資人也在質(zhì)疑這兩筆交易的含金量。

恒瑞、石藥這兩筆交易存在共同的特點(diǎn)：交易對(duì)手方均為大家眼中的“小公司”，Treeline是2021年成立的初創(chuàng)公司（累計(jì)融資近5億美元），Corbus的美股市值僅0.2億美元。

眾所周知，在美國(guó)制藥史長(zhǎng)河中，Biotech倒閉、賣身率極高，只有極少數(shù)公司能夠進(jìn)階成為Big Pharma；同時(shí)，頭部Big Pharma往往屹立不倒，更迭率較低。

01 小公司與大公司的選擇：適合自己才是最好的

對(duì)于國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企而言，雖然授權(quán)給Big Pharma擁有更高確定性（不至于“斷糧”），但需辯證來(lái)思考。

大藥企的認(rèn)可無(wú)疑給“out”管線的創(chuàng)新藥企帶來(lái)強(qiáng)背書(shū)作用，好處顯而易見(jiàn)。但市場(chǎng)未曾發(fā)現(xiàn)的是：越早期的管線授權(quán)，引入成本相對(duì)較低，若大藥企未給與足夠重視，往往可能首付款就是授權(quán)方獲得的最終收益。

除了管線重視程度，臨床開(kāi)發(fā)的數(shù)量和排列的優(yōu)先級(jí)也尤為重要，舉例來(lái)看：截至2022年5月，諾華、輝瑞、強(qiáng)生在研臨床管線數(shù)量分別為162個(gè)、96個(gè)、94個(gè)。

如何在MNC上百個(gè)在研管線中，排在較前的開(kāi)發(fā)順序級(jí)，完全依賴引進(jìn)方的決策，授出方在MNC內(nèi)并無(wú)討價(jià)還價(jià)的地位。

翻開(kāi)前幾年的授權(quán)記錄，明顯能夠看到一些早期授權(quán)交易的管線交易進(jìn)度不盡人意。

2015年，康方生物將腫瘤免疫藥物AK-107的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)和推廣權(quán)授予默沙東，交易金額達(dá)到2億美元，一時(shí)風(fēng)光無(wú)兩。

AK-107作為國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度靠前的CTLA-4單抗，2017年在國(guó)內(nèi)獲批臨床，而該管線最新的消息是2021年中國(guó)內(nèi)進(jìn)入三期臨床階段。

對(duì)比信達(dá)生物的CTLA-4，默沙東主導(dǎo)的AK-107臨床進(jìn)度顯然較慢。

2020年信達(dá)生物的CTLA-4抗體IBI310獲批臨床，足足慢了康方生物AK-107近三年，但目前已經(jīng)處于三期臨床階段。

將管線授權(quán)給小公司，并非一定是“三流之選”，市場(chǎng)更需核心考量交易對(duì)手方的實(shí)力與誠(chéng)意。

小公司雖然“財(cái)力不濟(jì)”，及市場(chǎng)擔(dān)心其未來(lái)臨床資源屬性、商業(yè)化維度被Big Pharma降維打擊，但好處在于這類合作方往往是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企們“堅(jiān)實(shí)”的合作伙伴，更有可能全力以赴的推進(jìn)購(gòu)入管線的海外研發(fā)加速。

康方生物與Summit的合作，可以說(shuō)刷新了市場(chǎng)對(duì)于License out理解的認(rèn)知，一是超高的首付款（5億美金），二是Summit的“項(xiàng)目公司”屬性（背后是大佬的豪賭），三是康方生物在Summit中未來(lái)的話語(yǔ)權(quán)（夏總擔(dān)任董事）。

這三要素，確保了Summit全力推進(jìn)AK-112海外臨床開(kāi)發(fā)，同時(shí)康方生物也把“面子、里子”都賺足了。

值得注意的是，恒瑞醫(yī)藥的合作伙伴Treeline公司，跟Summit有一定相似之處，雖然公司2021年創(chuàng)立，背后站擁有眾多頂尖資本背書(shū)（共募集4.73億美元），但兩大創(chuàng)始人Josh、Jeff分別是禮來(lái)子公司Loxo前CEO（該公司被禮來(lái)80億美元收購(gòu)）、諾華生物研究所前腫瘤全球負(fù)責(zé)人。

以上旨在說(shuō)明，授權(quán)給MNC不一定是最佳選擇，授權(quán)給小公司亦不一定不好，本質(zhì)上還是授出方考量核心利益的博弈結(jié)果。

02 早期管線out價(jià)值再平衡

如何看待早期管線License out的影響，成為市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥企業(yè)價(jià)值分析重要分歧議題。

行業(yè)內(nèi)通行的共識(shí)是：越后期的管線，交易價(jià)值越大，不過(guò)風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)會(huì)并存。

我們用三個(gè)例子分析創(chuàng)新藥企將早期潛力分子License out的合理動(dòng)機(jī)：

1）核心動(dòng)機(jī)是資金層面的需求，最好的例子是我們最近分析的加科思，截至2022年6月底，公司現(xiàn)金及等價(jià)物約14.67億人民幣（夠用2年左右），目前公司有5條進(jìn)入臨床管線，隨著更多“全球新”的管線進(jìn)入臨床階段，資金壓力越發(fā)沉重，公司的研發(fā)重心必須有所抉擇，所以才有了將BET、AuroraA、 Multiple KRAS、 iADC、P53等早期管線對(duì)外談License。

2）背書(shū)層面的訴求。這種動(dòng)機(jī)在一級(jí)項(xiàng)目又或者研發(fā)平臺(tái)型新藥企業(yè)尤為強(qiáng)烈，以和鉑醫(yī)藥為例，由于其全人源抗體小鼠平臺(tái)缺乏后期成藥性較大的管線數(shù)據(jù)作為支撐，從而需要不斷的Licnese out來(lái)讓MNC進(jìn)行背書(shū)，公司將雙抗CLDN18.2/CD3雙抗授予阿斯利康、與莫德納等公司的技術(shù)合作證明了這一點(diǎn)，而一級(jí)市場(chǎng)的項(xiàng)目也可以從MNC背書(shū)的角度抬升項(xiàng)目估值。

再比如恒瑞醫(yī)藥本次的out，預(yù)計(jì)也是類似的考量，近年來(lái)恒瑞醫(yī)藥在海外動(dòng)作頻頻，包括設(shè)立子公司、加大海外臨床投入，急需一個(gè)或者多個(gè)交易來(lái)讓市場(chǎng)認(rèn)可其國(guó)際化成果，對(duì)其長(zhǎng)期發(fā)展和市場(chǎng)認(rèn)可度有著顯著的影響。

3）Case by case，聚焦于管線的長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展和發(fā)揮最大價(jià)值。以海思科將早期TYK2管線授權(quán)給Foresite Capital孵化項(xiàng)目公司為例，盡管公司在這個(gè)靶點(diǎn)上的進(jìn)度是第一梯隊(duì)，但考量到公司在海外的臨床能力、對(duì)比海外潛在合作方效率和資金投入，在IND&臨床一期階段授出能夠?qū)井a(chǎn)生最大價(jià)值；反過(guò)來(lái)看，以海思科持續(xù)推進(jìn)美國(guó)環(huán)泊酚三期臨床為例，公司一方面之所以不早點(diǎn)對(duì)外授權(quán)是擔(dān)心合作方將該項(xiàng)目?jī)?yōu)先級(jí)放到自家管線中后段，另一方面則是想讓環(huán)泊酚海外權(quán)益最大化，賺取后面的銷售分成的大頭。

所以，我們需要平衡Biotech早期License out交易對(duì)公司價(jià)值的內(nèi)在影響，才能做出正確的決策判斷。

03 交易結(jié)構(gòu)的評(píng)估：以恒瑞的交易為例

License out的交易結(jié)構(gòu)是判斷交易價(jià)值的錨。

交易結(jié)構(gòu)中，首先需要關(guān)注授權(quán)地區(qū)市場(chǎng)廣闊程度，例如該地區(qū)人口和藥物適應(yīng)癥的潛在患者人群；其次便是支付對(duì)價(jià)，包括首付款、里程碑費(fèi)用（又分為研發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑費(fèi)用）和銷售分成。

個(gè)人認(rèn)為，首付款的重要性大于交易總額，后者代表管線未來(lái)潛在價(jià)值的大小，前者則是代表著買家對(duì)管線未來(lái)價(jià)值兌現(xiàn)概率的判斷和信心，并且早期首付款的潛在沉默成本越大，管線在研發(fā)梯隊(duì)的優(yōu)先級(jí)越前，呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系。

具體案例分析，恒瑞醫(yī)藥與Treeline的交易中，首付款近1100美元，而據(jù)恒瑞公開(kāi)的SHR2554研發(fā)費(fèi)用支出為8935萬(wàn)（并未馬上覆蓋成本）。里程碑付款中，有4500萬(wàn)美元研發(fā)里程碑是SHR2554在美國(guó)上市至首個(gè)適應(yīng)癥在許可區(qū)域內(nèi)除美國(guó)外的某個(gè)國(guó)家首次進(jìn)入醫(yī)保才能完全獲得，還有不超過(guò)6.5億美元是銷售里程碑。這意味著在SHR2554在美國(guó)獲批上市前，恒瑞醫(yī)藥除了首付款再無(wú)其他潛在的里程碑收入。

不過(guò)，SHR2554并不在早前恒瑞海外子公司精選公示的核心管線之列，可以肯定這款早期的管線，或許只是公司出海布局的“一碟開(kāi)胃小菜”。

統(tǒng)計(jì)2022年中國(guó)創(chuàng)新藥企的十大License out交易，TOP10中ADC的交易占比過(guò)半，這意味著新型藥物分子將是產(chǎn)生重磅交易的催化劑。

（圖片來(lái)源：公開(kāi)信息、康橙投資）

可以預(yù)期，恒瑞醫(yī)藥出海的“王炸”在ADC領(lǐng)域。

目前，恒瑞醫(yī)藥是國(guó)內(nèi)ADC管線最豐富的企業(yè)，目前已累計(jì)有8款產(chǎn)品進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。近日，創(chuàng)新藥SHR-A1811被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心擬納入突破性治療品種公示名單，首個(gè)商業(yè)化品種將近。

結(jié)語(yǔ)：對(duì)于一眾的Biotech而言，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥等巨頭是一個(gè)可仰視的錨，如果其出海成果能持續(xù)兌現(xiàn)，那么他們歌舞升平的時(shí)刻也不遠(yuǎn)了。

關(guān)鍵詞： biotech 恒瑞醫(yī)藥