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《科創(chuàng)板日報》2月16日訊（記者金小莫）諾誠健華-U一則公告，像是一盆冷水，潑在了創(chuàng)新藥火熱的臉上。

諾誠健華-U在15日晚間公告中稱，公司已收到來自醫(yī)藥巨頭BiogenInc.（下稱：渤?。┑耐ㄖ?，后者決定為“便利”而終止此前與公司達成的一筆海外授權協(xié)議——也就是說，諾誠健華被“退貨”了。

雖然媒體“曝光”不多，但因知名結構生物學家施一公博士是諾誠健華的聯合創(chuàng)始人之一，因此，諾誠健華在行業(yè)內也算是明星企業(yè)，關注度很高。此次遭遇“退貨”，又會對諾誠健華造成哪些影響呢？

(相關資料圖)

股價跌平

最直接的損失，無疑是資金。

本來，若協(xié)議達成，諾誠健華有望獲得1.25億美元的首付款，以及至多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款，另有資格獲得基于凈利潤銷售額的分層特許權使用費?！巴素洝焙?，除1.25億美元的首付款不可退換、不予抵扣外，據諾誠健華對《科創(chuàng)板日報》記者的表述，其他已確認收入也不會受此影響，但更“大頭”的收入應是打了水漂。

更難修復的則是市場對于諾誠健華的信心。

此次遭“退貨”的產品是諾誠健華的BTK抑制劑奧布替尼，適應癥為：多發(fā)性硬化（MS）和其他自身免疫性疾病，目前仍在進行二期臨床研究。

2021年7月，諾誠健華和渤健就奧布替尼的前述適應癥達成合作，將奧布替尼在MS領域的全球獨家權利以及除中國（包括香港、澳門和臺灣）以外區(qū)域內的某些自身免疫性疾病領域的獨家權利授予渤健。

這在業(yè)內一度傳為佳話。

“甜蜜期”尚未過去，風暴隨即來臨。

據諾誠健華于2022年12月23日晚的公告，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已對奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）實施部分臨床擱置，在美國進行的II期研究將不會開展新的患者招募。原因是：觀察到有限數目的藥物導致肝損傷的病例。

據《科創(chuàng)板日報》記者觀察，坊間有不少媒體、投資者推測認為，可能是因為奧布替尼在治療MS時，出現了較為嚴重的肝損傷副作用，這直接導致了渤健的“退單”行為。這一推測如果屬實，無疑給奧布替尼判下了“重型”。16日，諾誠健華A、H股股價齊齊暴跌。

有不少投資者私下揶揄稱，“以后Biotech出海賣個首付款就可以了，既能撐起估值，還能賺回現金流?！薄澳昧?.25億美元的首付款，渤健還付了二期臨床的費用，諾誠健華是賺了?！?/p>

已于1月向FDA提交新的臨床方案

對此，諾誠健華方面向《科創(chuàng)板日報》表示，FDA部分臨床擱置和終止合作之間，沒有聯系，就是公告描述的為便利而終止。

“奧布替尼用于治療MS的二期臨床數據還沒有揭盲，外界基于二期臨床數據而進行的一系列推測，是沒有根據的?！敝Z誠健華方面表示，相關的中期分析數據預計于今年第二季度會“揭盲”，“屆時大家就能看到結果了?！?/p>

諾誠健華還表示，企業(yè)對于前述數據非常有信心：

一則是因為，前期數據顯示，奧布替尼在給藥后，腦脊液藥物濃度較高。據招股書披露，奧布替尼在150毫克的劑量下給藥2小時后，腦脊液藥物濃度達到20.1ng/mL。

二則是因為，奧布替尼在除MS以外的其他自身免疫系統(tǒng)疾病領域的治療上，已披露的治療數據結果較為不錯。

“公司已在國際頂尖學術會議EULAR以重磅口頭報告了奧布替尼治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡II期臨床試驗所取得的積極效果，公司也觀察到奧布替尼治療原發(fā)免疫性血小板減少癥從臨床前到II期研究中的令人鼓舞的治療潛力?！敝Z誠健華表示。

“我們歡迎奧布替尼在自身免疫性疾病領域的全球權益重回公司充滿競爭力的管線，未來公司在自免管線的綜合布局將有更多主動性和靈活性?！敝Z誠健華相關負責人表示，其堅信奧布替尼在中樞神經系統(tǒng)的血腦穿透屏障能力，具備抑制B細胞和髓樣細胞功能的潛力，有望為所有MS亞型以及其他自身免疫性疾病進展提供有益的臨床價值。

至于后續(xù)的產品規(guī)劃，諾誠健華表示，企業(yè)正與FDA保持積極溝通，并已于今年1月重新向FDA提交了修改方案；商業(yè)化方面，企業(yè)考慮繼續(xù)尋找新的合作伙伴，也不排除自行開發(fā)的可能，選擇較為靈活多樣。

未能經受住考驗的“新歡”

如果奧布替尼對于MS確實具有治療潛力，渤健為何又要“退貨”？

另有分析師表示，這可能也與渤健自身的產品開發(fā)策略有關。

一方面，被暫停的臨床試驗何時重啟？肝損傷這一副作用是否普遍存在？藥物的成藥可能性還有多少？這些問題懸而未決，奧布替尼用于治療多發(fā)性硬化癥的前景難明，或致使渤健對于當初的licensein決策產生了動搖。

而且，來自外界環(huán)境的“噪音”又增加不確定性、更加動搖了信心——包括奧布替尼在內的其他BTK抑制劑，在治療MS時，接二連三的，都遇到了肝損傷這個副作用。

據公開資料，德國默克的BTK抑制劑Evobrutinib在臨床試驗中，其治療組轉氨酶升高（記者注：轉氨酶是反映肝細胞損傷的指標，轉氨酶升高意味著患者的肝功能出現問題）的患者比例達26％；賽諾菲的BTK抑制劑Tolebrutinib也于2022年6月，因肝損傷問題而被FDA暫停了三期臨床試驗。

同時，渤健自身也遇到了增長困境。美東時間2月15日，渤健公布了2022年財報，銷售額同比下降9.7%。

一位美股市場醫(yī)藥分析師表示，從渤健官網信息來看，2023年，企業(yè)的發(fā)展重點將是能快速起效的抑郁藥物Zuranolone，后者療效明確、有明顯差異化優(yōu)勢、現金牛屬性強，而在MS產品線中，本來收入就在下滑，為了保證利潤率不太難看，必須節(jié)省費用支出。

未來仍具有不確定性

奧布替尼治療MS的療效到底如何？副作用肝損傷的嚴重程度又如何？目前，由于缺少數據支撐，要做出這些判斷仍存難度。

公開資料顯示，BTK是一種非受體酪氨酸激酶，在各種細胞表面受體的信號傳導中發(fā)揮核心作用。在B細胞癌變之后，BTK會變得異?；钴S，BTK抑制劑，旨在阻止BTK的激活，從而阻斷信號傳導并誘導細胞凋亡，達到對B細胞腫瘤發(fā)展的控制作用。

目前，百濟神州、諾誠健華的兩款國產的BTK抑制劑已獲批上市，但適應癥均為淋巴瘤。在MS這樣的自身免疫系統(tǒng)疾病領域，全球范圍內尚無BTK抑制劑獲批上市，已在進行臨床研究的幾個項目都遇到了肝損傷這一問題。

為什么同樣是BTK抑制劑，在治療淋巴瘤的過程中沒有因為肝損傷而暫停，卻在MS的治療上因此卡了殼？

一位分析師對《科創(chuàng)板日報》記者表示，這一方面是因為，自身免疫系統(tǒng)疾病的患者對藥物安全性有著更高的要求，另一方面，也可能是因為疾病本身的特性決定的。

“肝毒性是抗癌藥物的常見副作用，已經有報道乙肝患者使用BTK抑制劑治療血液瘤會導致肝損傷。”他稱，不同的是，當BTK抑制劑被用于治療B細胞淋巴瘤時，由于患者本身就存有異常B細胞BTK高表達現象，因此，BTK抑制劑的生物利用率較高，肝臟清除量可能相對較低；但在MS患者身上，B細胞本身的功能是正常的，因此肝負擔加重，而且部分自身免疫系統(tǒng)疾病患者本身也有不同程度的肝損傷，這些因素可能都會提高BTK抑制劑的肝毒性。

其中真正的原因是什么？到目前為止，仍然缺少科學依據支持。

《科創(chuàng)板日報》記者同時注意到，MS市場是一個非常值得期待的市場，有數據顯示，MS在高加索人群中較為高發(fā)，病程后期嚴重影響生活質量，預計全球MS藥物有500億至600億美元的市場空間。

對于后續(xù)事件進展，《科創(chuàng)板日報》記者仍將予以持續(xù)關注。

關鍵詞： 自身免疫性疾病 免疫系統(tǒng)疾病